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漫談蟹足腫
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plasticsuper
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註冊時間: 2005-08-04
文章: 623
來自: 台北

發表 發表於: 星期六 十二月 03, 2011 5:01 pm
發表 文章主題: 漫談蟹足腫
引言回覆


定題目時猶豫了一下,其實我是想詳談蟹足腫這個問題,但我不是個好作家沒有定時定量寫文章的習慣,怕寫的不夠周全,還是漫談就好。話雖如此,也有可能我會大發議論文如泉湧寫個數萬字讓讀者看得淋漓暢快。

首先聊一下蟹足腫這個字,有點讓人摸不著邊,很多人包括我在還沒習醫前都沒聽過這個詞。習醫後知道蟹足腫大概是指很大的疤,我想一般民眾對這個字的認識也是到此為止。但是很大的疤為什麼叫蟹足腫呢?為什麼不叫象足腫或牛足腫?跟螃蟹有什麼關係?應該很少人知道原因吧!


圖1. 在手臂上的蟹足腫,通常是打疫苗造成


圖2. 在胸口蟹足腫, 青春痘引起

原因就是被螃蟹咬到容易產生巨大的疤?錯,千萬不要望文生義啊。這字是外來字,由英文Keloid而來, 是法國的一位皮膚科醫師 Jean-Louis-Marc Alibert 所命名,法文原字是 cancroïde, 由 cancer (癌)+ -oid(類似)所組成, 意思皮膚腫瘤像癌一樣會擴散。但這個字和 cancer太像了容易混淆因此後來改名為chéloïde, 由希臘文的chele (螃蟹的爪)+ -oid(類似)組成, 英文就變成keloid。為什麼法文要叫它螃蟹的爪?原因在於這皮膚上的疤痕像螃蟹一樣會往外爬,愈長愈大。 古代的中國並沒有蟹足腫這個名詞, 但中醫有描述類似皮膚腫瘤的字叫“瘢痕”或“疙瘩”。


Alibert 在1817年首度使用 cheloide 這個字 (courtesy of Cosman B. PRS 1961)

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plasticsuper 在 星期四 三月 07, 2013 3:33 pm 作了第 1 次修改
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plasticsuper
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文章: 623
來自: 台北

發表 發表於: 星期一 十二月 05, 2011 6:41 pm
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引言回覆


蟹足腫很容易與疤痕增生 (hypertrophic scar, HTS) 混淆, 常常有病人向我說他/她有蟹足腫体質, 但經過我檢視疤痕並詢問病史後發現絕大部份都不是蟹足腫,而是疤痕增生。


圖3. 腳的疤痕增生,不是蟹足腫

疤痕增生有時和蟹足腫很難區別, 尤其在用顯微鏡去看時, 二者幾乎無法分別, 但是二者有臨床上顯著的差異如下:


    蟹足腫...........................疤痕增生
  • 疤痕超過傷口邊界.........疤痕在傷口範圍內
  • 通常有家族遺傳............通常為偶發事件
  • 好發在胸口耳垂肩膀......好發在關節處等張力大的區域
  • 小傷口如耳洞即可引起....要達到真皮層被磨損才會引起
  • 不會自己消退...............會逐漸消退至某一程度
  • 不宜手術治療*............可以手術治療


簡化一點說, 蟹足腫是一種体質, 有這種体質的人即使被蚊子叮咬一下或冒了顆青春痘都有可能腫成一顆瘤; 而疤痕增生則任何人都可能發生, 如剖腹產的傷口、「犁田」太深的傷口、在關節附近沒有縫合的傷口、三度燙傷等等, 如果沒有好好處理, 都有可能變成鼓起來的疤。幸好疤痕增生可以用手術切除再次縫合、植皮、組織擴張器、皮瓣轉移等各種方式改善。注意,我指的是改善而不是使疤痕完全不見。


圖.古代真正犁田用的耙,人站在上頭,一端有繩子綁住套在牛身上拉。

但是蟹足腫就不能手術切除了,切完之後不但會長回來,還長得比原來更大更醜。不過若加上某些治療手法, 在某些情形下蟹足腫還是可以切除的, 我以後會詳談, 現在先埋個伏筆於此。

順道一提, 有蟹足腫体質的男女若結婚後有很高比例(但不是100%)會生下有蟹足腫体質的小孩,而且小孩的嚴重程度會高於父母, 也就是容易有多發性蟹足腫,而且更癢更痛。因此呢,在找對象時不妨注意另一半身上有沒有蟹足腫,若你們雙方都有這種体質,那得好好考慮一下囉。雖說蟹足腫不會死人,但又癢又痛加上不雅的外觀也夠惱人的。

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plasticsuper 在 星期一 一月 09, 2012 9:14 am 作了第 2 次修改
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文章: 623
來自: 台北

發表 發表於: 星期三 十二月 07, 2011 2:07 am
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引言回覆


除了有遺傳性之外, 蟹足腫還有許多特徵。它通常發生在10~30歲這個年紀, 也就是說10歲以下的小朋友你無法斷言他/她有沒有蟹足腫体質, 要等他十歲以後有了外傷才能知道。有些人認為10~30歲的族群會去穿耳洞造成蟹足腫求診, 所以醫師記錄這個年齡層的蟹足腫的比例自然會比較高,而不是真的有人口分布上的差異。我想這個說法是站不住腳的, 因為小孩從嬰兒開始就會注射疫苗, 但臨床上幾乎沒有看過小孩手臂上有蟹足腫。

此外蟹足腫在男女比例上沒有差異,也就是說男生得蟹足腫的人數和女生是差不多的。曾有醫師發現二個特殊家族中有蟹足腫的幾乎都是男性,這暗示此家族的蟹足腫基因是性連遺傳 (X-linked inheritance)。不過這是個案,大多數的蟹足腫都不是這樣,關於蟹足腫的遺傳方式以後會詳述。

最後要了解蟹足腫的發生率在各種族間有很大差異,白人大約是0.1%, 黑人5%~16%, 黃種人0.3%~1%之間,可以粗略的下個結論:膚色愈黑的種族發生蟹足腫的比例愈高。想起來有點不公平,白人的膚色已經很好看了,又少有蟹足腫的困擾,所以他們很適合做美容手術。我們黃種人就算沒有蟹足腫体質,疤痕也比白人明顯得多,因此有些手術如隆乳,白人9成都選擇從乳房下緣切開進入,而在台灣則倒過來大部份選擇腋下切口,這是因為我們乳房下的疤痕沒有白人的那麼淡那麼不明顯。





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plasticsuper 在 星期一 十一月 10, 2014 5:50 pm 作了第 2 次修改
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文章: 623
來自: 台北

發表 發表於: 星期二 十二月 20, 2011 8:14 pm
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引言回覆

談一下蟹足腫的遺傳模式吧!

在我們小學還是中學時?我們都學過孟德爾的遺傳學。不過年代久遠可能有些讀者忘記了,我在此簡略提一下:孟德爾是一位牧師也是奧地利一間專科學校的老師。他在修道院旁的一塊空地種豌豆,豌豆長得有高有矮,豆莢有圓有扁,花則有白有黃,大家都習以為常但是孟德爾覺得很奇怪。於是他花了十幾年的時間記錄各種不同形態豌豆交配後產生的子代形態,最後歸納出名垂千史的孟德爾遺傳法則:

  1. 生物的每一個遺傳特徵都由一對基因所決定
  2. 有的基因較強勢可以決定表現型,稱之為顯性基因(dominant);而弱勢的基因稱為隱性基因(recessive)
  3. 成對的基因在產生配子(gamete)時會先分開,然後授粉後又結合成一對基因,而這種基因分開進入配子的過程是獨立的



孟德爾的遺傳定律後來經過很多修正,例如決定表現型的基因有時不只一對,例如拉不拉多犬的毛色就是由二對基因來決定,不過此遺傳定律能解釋大部份的狀況。那麼控制蟹足腫的基因是屬於孟德爾所說的顯性基因或隱性基因呢?這問題看起來很簡單,如果找到一對夫婦他們都有蟹足腫,而且他們的子女也全部都有蟹足腫,那麼我們就可以推測蟹足腫的基因可能是顯性的;相反地,若是這對夫婦的子女有人是沒有蟹足腫,那麼蟹足腫基因就應該是隱性的。

這麼簡單的觀察方法很早就有人做過研究,而且,沒錯,是黑人國家先做的,畢竟黑人有蟹足腫的比例高很多。這邊要提醒讀者,這種研究只觀察記錄一個家庭二個世代是不夠的,一定記錄上千人或萬人才行。理由很簡單,今天有一對患蟹足腫的夫婦,他們只生了一個女兒,不論女兒有無蟹足腫,我們都無法推論出蟹足腫基因是顯性或隱性,甚至我們也無法知道這個基因是位在体染色体或性染色体上。1975年奈及利亞的醫師 P. Omo-Dare等人找了一個約3萬人的小鎮 Igbo-Ora做研究,在這小鎮隨機抽樣1317人,其中有75人有蟹足腫 (5.94%),然後調查統計這些人的家譜發現如下:

  1. 有2個家庭爸媽都有蟹足腫,生下的二個小孩也都有蟹足腫
  2. 有20個家庭,爸媽其中之一有蟹足腫,生下的67個小孩中14個有蟹足腫
  3. 有25個家庭,爸媽都沒有蟹足腫,生下的170個小孩也都沒有蟹足腫
  4. 有30個家庭,爸媽都沒有蟹足腫,但生下的158個小孩之中有41個有蟹足腫
  5. 有蟹足腫的媽媽,小孩有蟹足腫的比例為22.45%,而且男女比例沒有差別

此外他們也發現男女有蟹足腫的比例是差不多的,聰明的你猜得出蟹足腫基因的遺傳模式了嗎?

其實如果只有2,4 那比較像是隱性遺傳;如果只有3那麼像是顯性遺傳。第5點看起來不是性聯遺傳,而是体染色体遺傳。
1~5和一起結果就矛盾,有可能是顯性也有可能是隱性。

年齡 vs. 盛行率的圖如下:


這張圖顯示蟹足腫的盛行率有二個高峰。Omo-dare推論這表示蟹足腫由二個基因來決定;而其中一個基因相對另一個而言是顯性。文章總結蟹足腫的遺傳基因是体染色体隱性基因

(PS: Omo-dare 的推論其實大有問題。他引用Emery A. E. H.表現型(phenotype) vs. 發生頻率(frequency)的研究得到這個結論。但是他自己的圖是年齡層 vs. 發生頻率,所以牛頭不對馬嘴。不過我在這裏不想浪費篇幅指出錯在哪裡)

事情好像到此結束了,其實不然,之後陸陸續續有人觀察到不同於体染色体隱性遺傳模式的蟹足腫家族,甚至還有二篇研究發現性聯遺傳(X-linked)的蟹足腫家庭。但是這二篇研究發現的都是罹患多重遺傳疾病的病人,蟹足腫只是這些病人的病徵之一,所以不足以代表單純蟹足腫遺傳模式。

但是隱性遺傳顯然無法解釋下面這個家族

這是2006年中國大陸陳陽等人關於6個漢族瘢痕疙瘩(大陸用語,就是蟹足腫啦)家族系譜研究之一的家族。這個族譜的看法是這樣的:正方形☐代表男性;圓形❍代表女性;實心代表有蟹足腫;劃一條橫線代表已經死亡。這個家族追溯了五代,注意一下第二代之中有一對夫婦生了3男1女,結果有3個人有蟹足腫,這看起來應該是顯性基因的遺傳方式,但是我們注意一下那位沒有蟹足腫的男性,他和沒有蟹足腫的女性結婚卻生下2個有蟹足腫的女兒,這種隔代遺傳又像是隱性遺傳。

我們對這種很奇怪的遺傳方式有解釋的方法,叫做不完全外顯的顯性遺傳 (autosomal dominant with incomplete penetration),也就是說雖然帶有顯性基因但不一定會表現,通常雙親之一有表現(疾病)而子女沒有表現和至少有1個子女表現但雙親都未表現的成員是此種基因的肯定攜帶者。為什麼帶有顯性基因卻不能表現?原因有很多種說法,如modifier genes, 環境因子, CNV(copy number variations)等等。不完全外顯的有名例子是家族性乳癌,我們知道帶有BRAC1基因的女性約有80%會得乳癌;但有20%不會。

現在反過來問,1975年Omo-Dare的研究難道錯了嗎?Clark JA等人仔細回顧Omo-Dare的研究方法後發現有一些篩選上的偏差,例如他們只找家中成員至少有三個人患蟹足腫的家族來研究,這樣會排斥掉可能以隱性模式遺傳的盛行率。最重要的是以不完全外顯的顯性遺傳也可以說明當時他們觀察到的數據,因此這種遺傳方式算是現在為止大家都認可的。至於不外顯的比率從6.8%至10%左右不一而足。



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plasticsuper 在 星期三 十一月 12, 2014 12:17 pm 作了第 6 次修改
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文章: 623
來自: 台北

發表 發表於: 星期二 一月 03, 2012 8:36 pm
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引言回覆



之前的研究告訴我們蟹足腫是一種不完全外顯的顯性遺傳,既然是遺傳那我們就很有興趣知道這個遺傳的基因位在那裡?

但是,這件事非常困難,怎麼說呢?且聽我一一道來:

首先我們既然提到基因,那麼什麼叫做基因呢?一般人對基因的認知大概是一段DNA,上面記載了某項遺傳特徵, 經過轉錄後生成RNA, RNA再經過轉譯產生蛋白質, 這蛋白質便能產生某種功種表現出某種形態。這種理解程度大概是我唸大學時代一般人的水準。


圖. 大學水準所了解的基因樣貌。

事實上“基因”是非常狡猾的東西, 當你定義它應該是DNA時就錯了, 因為我們也發現某些RNA也會記載遺傳特徵而傳給子代, 你不能說它在RNA上面所以不算是基因。再來RNA不一定會形成蛋白質來調控某項特徵, 也就是說某些DNA形成了 ncRNA (non-coding RNA), 而ncRNA就可以影響特徵的表現不必形成蛋白質。此外,同樣一段 DNA轉錄成RNA後卻會生成不同的蛋白質 (這叫 alternative splicing), 甚至也有不同的基因一起生成某一種蛋白質。最後就是”一段“DNA那裡是頭那裡是尾?常常搞不清楚,一個基因可分為三個區域:控制區(regulatory regions), 轉錄區 (transcribed regions), 其它功能區 (functional sequence regions),很麻煩的就是這三個區域並不一定摩頂接踵連在一起,有些基因的控制區和其它區中間隔很遠甚至不在同一條染色体上, 這另科學家很困擾, 因為即使能把染色体上的每個去氧核糖核酸都找出來, 仍然無法知道有多少基因, 懂嗎?更嘔的是科學家還發現有些基因居然會重疊在一起,也就是A基因的尾巴是B基因的頭,令我們很難分辨這兒倒底是一個基因還是二個。


圖. 像這樣二個基因頭尾排好好的是一種理想狀況。

科學家在一片模糊的狀況下估計出人類大約有2萬到2萬5千個基因。而這2萬多個基因不過佔了染色体所有去氧核糖核酸的2%而已。現在我們都知道人類染色体的密碼已經被全部解譯出來了,但是這所謂解譯是指染色体上的去氧核糖核酸順序被解出來並不代表我們了解它代表什麼意思。有個笑話跟此類似:我們在國中時就已經學會全部的英文了,那就是 ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ ,每個英文字都是由這26個字母拼成的不是嗎?事實上這離我們學會全部英文還很遠。現在我們面對染色体的情況就是如此,雖然知道全部的排列,也知道大約有2萬5千個基因,但是每個基因有什麼功能?非基因的地方(intergenic regions)有什麼功能?我們所知仍然有限。

好,回到蟹足腫的問題,蟹足腫是2萬5千個基因裡那一個出錯呢?很難猜吧,猜中的機會只有1/25,000。假設每次檢查一個基因需要一天,那麼一個科學家需花68年的時間才能找到(最壞的情形下);假如每檢查一個基因需要1萬台幣,那麼研究經費要2億5千萬。聽起來非常困難,但是不到不可能的程度。你若這麼想那就錯了,事實比理想殘酷,你怎麼知道只有一個基因出錯?若是2個基因出錯,那上述的時間和金錢會變成86萬年和3兆台幣,連郭台銘也沒有這麼多錢。那如果是3個呢?4個呢?....算了,上帝的祕密不是人可以了解的。

簡單的結論:想要一個基因一個基因去測試是很愚蠢的方法。

那麼科學家是怎麼做的?嗯,很蠢的方法,就是一個一個試看看,至少1990年代以前的科學家就是這麼蠻幹的。

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更新:2018年 Salzberg 團隊使用GTEx的RNA資料計算估計人類的基因爲 21306個 Protein-coding genes和 21856個 non-coding genes。


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plasticsuper 在 星期三 六月 20, 2018 7:57 pm 作了第 1 次修改
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文章: 623
來自: 台北

發表 發表於: 星期四 一月 05, 2012 1:55 am
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引言回覆


當然科學家不可能漫無想法地隨便測試基因的表現量。就像下圍棋,理論上你可以隨意落子,但是人類根據智慧和經驗發展出手筋和定石,你照著它走贏面就比較大。


圖. 星位定石

同理科學家要從茫茫基因庫裡選那個基因來測試呢?這就要回到“什麼是蟹足腫”這個問題來了,在前面我們提到過在顯微鏡下可以看到蟹足腫的組織有過多的第一型膠原蛋白(Collagen Type I), 過多的纖維母細胞 (fibroblasts)等等。從這裡我們就可以問:那些基因會使得纖維母細胞變多?那些基因會促使纖維母細胞生產第一型膠原蛋白?這個問題就回到“傷口癒合”來了,因為纖維母細胞增加和膠原蛋白增加都是傷口癒合的中間步驟,所以我們要回答這問題前最好(其實是必要)能瞭解傷口癒合的過程。我有另一篇文章說明傷口癒合,在此就不贅述了,各位可以回到論壇首頁去找這篇文章。

所以我們直接來看幾個實驗。

我先說明一下這類實驗的大致架構。先找幾個有蟹足腫的病人,切下一小塊組織;再找正常皮膚的病人,也切下一點組織,然後做實驗看看某一種基因的表現量二者是否有差異,如果有,那這個基因可能就是造成蟹足腫的元凶之一(不敢說是全部啦)。所謂“基因表現量”是否有差異,這裡要再做解釋。我們知道(大學生的程度)DNA轉錄為 mRNA, mRNA再轉譯為蛋白質,所以我們可以測量 mRNA 或是蛋白質都可以用來代表此基因的表現量,雖然嚴格來說測量蛋白質的量才是最正確的方式(因為有的mRNA受到RNAi的影響不能表現),不過先求有再求精嘛,用mRNA來代替也八九不離十,因此我們看早期的論文有些是測量mRNA,有些是測量蛋白質含量其道理在此。

1987年芬蘭的Leena Ala-Kokko等人比較從蟹足腫病人的纖維母細胞和正常人的母細胞在生產不同型的膠原蛋白時,產量有什麼不同。他們找了9個有蟹足腫的白人和8個正常皮膚的白人,從取下來的組織培養出各自的纖維母細胞(這個步驟聽說不容易)然後去測量它們產生的Type I, III, IV, V型膠原蛋白的mRNA表現量(使用Northern blot)。這兒補充一下,人体共含有27種以上的膠原蛋白,其中以Type I最多約60~70%左右; Type III其次約20%左右,其它型的膠原蛋白雖然不多,但各自有其重要功能,像Type II主要在軟骨裡; Type IV主要在基底膜和眼睛的水晶体裡; type V主要在間質組織裡。

實驗結果令人吐血:從蟹足腫分離出來的纖維母細胞產生的膠原蛋白數量並沒有比正常纖維母細胞多!這..這..怎麼解釋?我們用肉眼看蟹足腫都是鼓出很大塊,用顯微鏡看則充滿了粗大混亂排列的膠原蛋白,但是實驗結果卻說膠原蛋白沒有比較多。


表. 這張表中的Hydroxyproline就是代表前膠原蛋白(procollagen),在蟹足腫是151.5;在正常皮膚是152.3,二者沒有差別

作者的解釋是這樣的:因為這些有蟹足腫的人都是白人,而白人本來就不太容易有蟹足腫,即使有,產生的膠原蛋白量也沒有比較多。會這樣說的原因是因為有另一篇研究(Abergel et al)發現蟹足腫的纖維母細胞產生膠原蛋白的速度比較快量也比較多,而那個研究用的全是黑人。另一種解釋則是在活体組織內有其它因子在控制纖維母細胞,而這種因子不存在已經被切下來的纖維母細胞內。

另外還有一個小發現:蟹足腫纖維母細胞不會生成Type IV的膠原蛋白。這個發現好像到現在為止並沒有什麼用處。







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plasticsuper 在 星期二 二月 14, 2012 1:16 am 作了第 1 次修改
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文章: 623
來自: 台北

發表 發表於: 星期二 一月 10, 2012 1:59 am
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1989到1993有一位科學家 Elaine ML Tan一直在研究蟹足腫的基因表現。Elaine Tan 從姓來看應該是亞裔女性,有可能還是華人,感覺人很低調,網路上竟查不到她的照片。她是位病理學家,跟皮膚科醫師合作做了不少蟹足腫的研究,我看了三篇如下:

1. Endothelial cell growth factor and heparin regulate collagen gene expression in keloid fibroblasts. Biochem J 1991
2. Acid and basic fibroblast growth factors down-regulate collagen gene expression in keloid fibroblasts. Am J Pathol 1993
3. Decorin, versican, and biglycan gene expression by keloid and normal dermal fibroblasts: differential regulation by basic fibroblast growth factor. Exp Cell Res 1993


基本上 Elaine Tan雖然做了不少實驗,也發表不少papers ,但她的模式(1989~1993)倒是都差不多:
1. 找一種生長因子如 ECGF, FGF
2. 生長因子加入或不加入 Heparin
3. 測量膠原蛋白的基因表現量
4. 測量蛋白醣(proteoglycan)如 decorin, versican, biglycan,等等的基因表現量
5. 工具:Northern blot, Slot blot

好了,之後排列組合即可產出很多篇文章包括上面那三篇。我不是在嘲笑她,這些工作累積多了後人才能更上層樓,況且我雖然看得懂她的實驗但是完全不會做,所以要謝謝她。

要把三篇文章一一介紹太累了,我做個總結就好:

1. ECGF 或者是 FGF 都會抑制第一型膠原蛋白的基因表現
2. 上述那三種生長因子 (因為FGF 又分為 aFGF 及 bFGF)如果加入 Heparin 抑制效果更好
3. FGF 也會影響蛋白醣的表現,其中對decorin是促進作用,而decorin則和膠原蛋白生成有關


圖. ECGF加heparin對 collagen type I 抑制效果更好


圖. 單獨bFGF對 Type I collagen 就有很好的抑制作用, aFGF則要加入heparin才能抑制collagen表現


圖. Decorin(一種dermatan sulfate 蛋白醣)表現量的差別。正常細胞比蟹足腫細胞表現量高。

Tan的研究有一項我覺得很重要,她注意到蛋白醣的作用。雖然細胞外基質8成是由膠原蛋白所組成,但是其餘的2成大部份是蛋白醣和玻尿酸。一般來說蛋白醣對生長因子有穩定的功能,像Heparin也是組成蛋白糖的一種葡萄糖胺醣 (glycosaminoglycan, GAG)。因此,當我們認為蟹足腫是某種生長因子產量不正常所引致時,有可能此生長因子是被蛋白醣所影響而不是本身(或不只是)基因表現量異常造成的。

各位有沒有發現這些實驗暗示了什麼?對了,就是暗示我們可以用 ECGF/FGF ± Heparin 可以治療蟹足腫。我們知道蟹足腫的一個特性就是產生過量的第一型膠原蛋白,而ECGF/FGF既然可以抑制它的產生,那我們就注射這些生長因子,想必蟹足腫疤痕就會變得美美的不是嗎?




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文章: 623
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發表 發表於: 星期五 二月 03, 2012 4:26 pm
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在Elaine ML Tan 努力研究 ECGF, FGF時, 有一位日本人正在研究另一種生長激素 CTGF (connective tissue growth factor)

這位日本人叫 Atsuyuki Igarashi , 漢字可能是 五十嵐敦之,以下就簡稱為五十嵐吧。在1991~1998年五十嵐共發表了十篇關於CTGF的研究,其中第一篇 1991年發表在 Journal of Cell Biology這篇可算是最重要的

    Bradham DM, Igarashi A, Potter RL, Grotendorst GR. Connective tissue growth factor: a cysteine-rich mitogen secreted by human vascular endothelial cells is related to the SRC-induced immediate early gene product CEF-10. J. Cell Biol. 1991;114(6):1285-94.


在這篇文章之前是沒有CTGF這個名字的,Bradham DM等人在人類臍帶血管內皮細胞發現了這種類似PDGF (platelet derived growth factor)的生長激素,將它命名為CTGF。我們看到五十嵐在這篇研究掛名第二作者而已,第一作者是 Bradham DM, 通訊作者是Gary R Grotendorst,那麼我為什麼要提五十嵐而不提其他二人呢?因為之後五十嵐持續研究CTGF,而Bradham則不再研究此課題,Grotendorst GR是老師,之後文章會再出現。

話說回來,我不是在講蟹足腫嗎?怎麼跳痛到CTGF去了?原來五十嵐他們一開始找到CTGF是在人類臍帶血管內皮細胞(HUVE, human umbilical vein endothelial)生成的,接下來他們自然會問一個問題:那人体其它部位會分泌或生成這種激素嗎?如果會,是什麼細胞?什麼時候?這個答案就在1993年的文章裡面。


    Igarashi A, Okochi H, Bradham DM, Grotendorst GR. Regulation of connective tissue growth factor gene expression in human skin fibroblasts and during wound repair. Mol. Biol. Cell 1993;4(6):637-45.


他們發現人類的纖維母細胞在傷口癒合時期會透過TGF-β控制CTGF大量生成,而CTGF則是以autocrine的方式促使纖維母細胞分裂增生。


圖1. 有五種細胞, 其中只有臍帶血管內皮細胞(HUVE, 第一欄)及用TGF-β處理過4小時的纖維母細胞(TGF-β-FIB, 第三欄)可測得CTGF transcripts


圖2. 用四種生長激素: TGF-β, PDGF-BB, EGF, FGF去刺激 NIH/3T3細胞, 結果只有用TGF-β這組會生成CTGF, 可見CTGF是由TGF-β所控制

三年後,五十嵐再接再厲,他和皮膚科醫師合作,收集了許多和皮膚纖維化相關的疾病組織如蟹足腫、局部硬皮症(localized scleroderma)、一般疤痕(scar)、eosinophilic fasciitis、nodular fasciitis、Dupuytren's contracture等等。將這些標本做特殊染色看看是否有CTGF的基因表現,結果呢?其它的疾病就不多說了,只講蟹足腫和疤痕。在一般的疤痕組織裡CTGF的基因表現零星分佈在疤痕內的纖維母細胞;而蟹足腫的CTGF基因表現則廣泛分佈在纖維組織內,尤其是周邊與正常組織相鄰處。


圖3. 在疤痕組織內,有CTGF表現的地方呈現零星分佈


圖4. 左圖是蟹足腫的中央部份,CTGF的分佈也很零星,但在周邊的組織(右圖)則呈現強烈的表現

總結五十嵐這一系列的文章從1991年發現CTGF這個生長激素開始,1993年發現它可由纖維母細胞受TGF-β的刺激而生成,再到1996年確認CTGF與皮膚的纖維化有關。不過我個人認為這系列的研究仍留下一些小缺憾,五十嵐並沒有研究TGF-β是如何控制CTGF的生成,而CTGF又是什麼作用導致皮膚的纖維化?CTGF與膠原蛋白和其它蛋白醣的生成有沒有關係?這些問題五十嵐都沒有觸及,因此我們無法從這三篇論文跳出結論說CTGF就是蟹足腫的元凶,而只能委婉地說它和蟹足腫有關,多麼令人氣結啊。







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發表 發表於: 星期六 二月 11, 2012 5:50 pm
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五十嵐1990年代在美國可能是唸博士還是當研究員吧?跟Grotendorst GR教授做研究,所以第一篇文章(1991)發表的研究單位是 South Florida College of Medicine的 Biochemistry and Molecular Biology。

到了1993年發表第二篇論文,作者還是他們二人,但是研究單位變成 University of Miami School of Medicine的 Department of Cell Biology and Anatomy。我猜大概是Grotendorst GR教授換工作到邁阿密大學醫學院,五十嵐就跟著過去囉。

1996年,五十嵐發表第三篇關於CTGF文章時人已經不在美國了,他回日本関東逓信病院皮膚科工作,其實1995年他就回國了,因為這篇文章是1995年10月4日投搞的。從此五十嵐醫師可能就忙於臨床工作比較沒有好的論文出來。



像我這樣的旁觀者都可以看出五十嵐的研究可以更深入,更何況專門做實驗的學者?我上次所舉的那些問題:TGF-β如何控制CTGF?CTGF會直接影響膠原蛋白或醣蛋白的生成嗎?TGF-β的作用和CTGF是否相同?等等這樣的問題等待有心人來解決。

有心人是誰?就是五十嵐在美國的老師 Gary R. Grotendorst。

就在五十嵐1996年發表第三篇文章關於局部硬皮症、蟹足腫、和其它皮膚纖維化疾病與CTGF的關係時,Grotendorst也發表了一篇重量級文章,一舉回答了我們的疑惑。

    Frazier K, Williams S, Kothapalli D, Klapper H, Grotendorst GR. Stimulation of fibroblast cell growth, matrix production, and granulation tissue formation by connective tissue growth factor. J Invest Dermatol 1996;107(3):404-11.


雖然這篇文章和五十嵐那篇同樣刊登在Journal of Investigative Dermatology (皮膚科最好的雜誌)上,但Grotendorst這篇在歷史上的重要性我想是遠勝於他弟子的。

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發表 發表於: 星期一 二月 13, 2012 8:37 pm
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Grotendorst GR這篇研究意在探討CTGF是否可以單獨促使纖維母細胞分裂生長?是否可以促進細胞外基質(ECM)的生成?還有既然CTGF是由TGF-β所產生,那麼TGF-β的所有功能是否就是CTGF的所有功能呢?

關於第一個問題,作者使用一種老鼠的纖維母細胞(normal rat kidney, NRK fibroblasts)來做實驗,然後加入CTGF看纖維母細胞會不會分裂生長,你看,這多簡單,感覺做實驗並沒有那麼困難也沒有那麼偉大,只要你搞懂那些專有名詞,實驗本身用的邏輯實在很單純。嗯,那結果咧?會不會促進生長?答案很有趣,既可以說會也可以說不會。作者發現如果用單層的NRK纖維母細胞的話,CTGF是會促進它們的分裂和生長;但是若用anchorage-independent growth (AIG)的NRK細胞的話,CTGF就不能促使它們分裂生長。反之如果加入的是TGF-β的話,二者都會分裂生長。單層的纖維母細胞和AIG的母細胞有什麼不同? 簡單地講在生物的組織內,纖維母細胞是有抓住固定的東西而不是呈漂浮的狀態,單層的細胞就有抓住培養皿,而AIG的細胞則是漂浮的。所以我們得知TGF-β對纖維母細胞的生長含有某些CTGF所沒有的功能。

接著第二個問題,CTGF是否可以促使細胞外基質生成?實驗方法想當然爾就是把CTGF加入有纖維母細胞的培養皿一陣子,再測有沒有細胞外基質的生成。但是什麼是細胞外基質?呵呵,其實做實驗沒有那麼容易,需要很廣泛的知識當基礎,否則寸步難行。細胞外基質包含有膠原蛋白、蛋白醣、fibronectin, integrin等等,而膠原蛋白就有二三十種,蛋白醣有六種,總不能全部拿來測吧?Grotendorst 是測比較有代表性的第一型膠原蛋白和fibronectin。結果發現不論加入TGF-β或CTGF都可以促使第一型膠原蛋白和fibronectin生成。

其實Grotendorst的實驗還有做它們mRNA的表現量,不是只有測蛋白質喔,光是這一點就比他的弟子五十嵐來的強,不愧是老師呀!話說回來,弟子不一定不如師,師也不一定賢於弟子,五十嵐或許也很想測一下蛋白質的表現,但要有錢有人才行呀!Grotendorst主持的這個實驗我仔細看到最後一行:媽呀是NIH所支持的實驗,連第一作者 Ken Frazier都是NIH提供的fellow,這種環境可謂要人有人要錢有錢,所以人家的實驗做的這麼好這麼仔細不是沒有原因的,很好,終於替五十嵐和自己找到藉口了。


圖1. 加入TGF-β或CTGF都可以促使第一型膠原蛋白和fibronectin生成


圖2. 將各種生長激素(A: normal saline, B: PDGF-BB, C: EGF, D: TGF-β, E: rCTGF)注入老鼠皮膚,結果只有TGF-β和rCTGF會刺激肉芽組織生長

上面這張圖顯示唯有TGF-β及CTGF (rCTGF是指 recombinant CTGF 意指人工合成的)會促進肉芽生長,其它的生長因子如PDGF-BB及EGF都不會。請注意,一般人可能看一下圖就跳過去,但我從這張圖就想到一件事。

大概在2006年的時候台灣一大堆化妝品都宣稱含有EGF (epidermal growth factor, 表皮生長因子)成份,我記得那時有個化妝品牌每天都買蘋果日報一整版,裡面放了一張發現EGF的諾貝爾獎得主 Stanley Cohen的照片,然後再寫一堆EGF的神奇功效什麼加速皮膚代謝達到嫩膚作用、促進細胞外大分子(透明質酸,彈性纖維蛋白等)的合成與分泌達到滋潤肌膚的功效、使衰老細胞快速角化脫落促進真皮層細胞分泌合成膠原蛋白,肌纖維排列整齊緊密從而減少和消除皺紋,其它還有修復表皮創傷、預防色素斑等等我就不抄了,一般讀者看完這些好像很科學的廣告文又看到諾貝爾獎得主的照片後大概就會埋單了。


圖3. 發現EGF的 Stanley Cohen

我們從Grotendorst提供的圖(圖2.C)就知道EGF對於真皮層的修復功能是零,它只對表皮細胞有作用,在這個實驗裡作者發現注射EGF會使皮膚角質層變厚(這樣皮膚是變粗還是變嫩?)還有毛囊萎縮(這是年青化還是老化?)。

而我們的衛生局在這些化妝品賺了好幾億之後終於出面以廣告不實“重罰”廠商5萬元。




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plasticsuper 在 星期四 七月 03, 2014 5:26 pm 作了第 1 次修改
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來自: 台北

發表 發表於: 星期六 二月 18, 2012 5:48 pm
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關於第三個問題:CTGF是否就涵蓋了TGF-β的全部功能?答案是否定的。TGF-β的功能鋪天蓋地也不是一時三刻能說的完的,簡單的提一下它不僅對fibroblasts有作用,也對表皮細胞、上皮細胞、免疫細胞都有影響,所以CTGF所執行的只是TGF-β的一小部份功能。


圖1. TGF-β複雜的訊號傳遞路徑

1996年後 Grotendorst GR仍鍥而不捨地研究CTGF,同年他發現CTGF基因的promotor區有一段受TGF-β控制的區域,稱之為TGF-β regulator element (TPRE)。

2004年他進一步分析CTGF的結構發現CTGF的N-端和IGF-2共同作用促使myofibroblasts(肌纖維母細胞)分化及膠原蛋白生成;而C-端則和EGF共同作用促進纖維母細胞DNA合成及細胞生長。


圖2. 1997年時臆測的TGF-β 和CTGF關係


圖3. 2005年時所了解的TGF-β和CTGF關係。經過了8年,我們又多了解了一些。

呼,花了這麼多時間在TGF-β及CTGF,我想就寫到這裡即可。Grotendorst的努力到最近終於快要開花結果了,這件事就留待我寫蟹足腫的治療方法時再提,在這裡僅埋個伏筆釣讀者味口。

不過這個果實不是他吃掉,因為Grotendorst不是醫師,他雖然研究CTGF很深入但卻不太曉得有什麼臨床用途,所以是別人替他收割。這種事在科學史上不絕如縷,如克卜勒花了三十幾年的時間紀錄和計算行星運動軌跡才得出三條行星運動定律,克卜勒活在16世紀沒有計算機可用,這些計算全是一筆一劃的苦功。結果80年後牛頓從克卜勒一輩子的苦勞裡三二下就導出了第二運動定律,而且名聲還遠勝克卜勒,所以就算以後Grotendorst沒有得到諾貝爾獎我們也不必替他惋惜。


圖4. 克卜勒行星運動第二定律:在相同時間內行星和太陽連線掃過的面積是相同的。我相信在有電腦的輔助下,任意抽樣1000個人有999個算不出這樣的結論,更遑論用筆算了。

之後我暫時不提CTGF了,回到主軸上沿著前人研究蟹足腫基因的路途繼續前進。


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